parto con una, spero, breve spiegazione di cos'è e come funziona il glutammato: il glutammato svolge la funzione opposta al GABA nel nostro cervello, infatti è il neurotrasmettitore che eccita i neuroni e permette la trasmissione dei segnali elettrici. ci sono moltissimi tipi di recettori del gluatammato ma per quanto riguarda il cervello i principali sono NMDA, AMPA e recettore del kainato. noi ignoreremo l'ultimo perché non entra in gioco quasi mai in questi casi.
d'ora in poi userò AMPA e NMDA al posto di dire ogni volta recettore AMPA o recettore NMDA. tornanado a noi, AMPA e NMDA sono entrambi recettori ionotropici cioé gestiscono lo scambio di ioni tra l'interno e l'esterno del neurone modificando la permeabilità della membrana: per farla semplice il recettore è una porta e se ci infilate la chiave giusta si apre e fa passare dei componeneti specifici.
NMDA: è un recettore molto complesso e richiede la coattivazione da parte della D-serina o la glicina, inoltre anche gli ioni di zinco e magnesio entrano in gioco infatti anche se il recetore viene attivato dal glutammato (o altro tipo NMDA) e glicina/D-serina gli ioni magnesio (o zinco) cercano di entrare e "tappano" il passaggio impedendo lo scambio di ioni. quando però la membrana si depolarizza (parola e concetto complesso, in breve quando il numero di ioni positivi e negativi fuori e dentro dalla cellula è uguale) lo ione magnesio viene repulso (si leva dal cazzo) e entrano gli ioni sodio e una quantità ridotta di ioni calcio inoltre escono gli ioni potassio. questo recettore è importantissimo anche per molte sostanze "ricreative" come PCP, ketamina, DXM e alcool.
AMPA: questo recettore viene attivato solo dal glutammato (ovviamente sto escludendo gli agonisti sintetici o esogeni) e quello che fa è scambiare ioni sodio (entrano nel neurone) e potassio (escono dal neurone) in modo simile all'NMDA ma con un'iportante differenza: non scambia ioni calcio. in realtà questo recettore è più che altro di supporto all'NMDA, infatti scambiando ioni la membrana si depolarizza e questo permette l'apertura dei NMDA.
per evitare un afflusso continuo di ioni il corpo ha due forme di controllo: più i recettori vengono attivati più vengono desensibilizzati e disattivati.
è proprio su questo meccanismo che si inseriscono i modulatori allosterici positivi del recettore AMPA (d'ora in poi AMPAR PAMs).
gli AMPAR PAMs (AMPA Receptor Positive Allosteric Modulator's) evitano la disattivazione (chiusura del canale) dei AMPA e grazie a questo "trucco" impediscono ai neuroni di ridurre l'eccitabilità neuronale e quindi permette di sostenere più lavoro e più fatica.
gli AMPAR PAMs si dividono in due categorie: low-impact e high-impact che hanno delle differenze tra loro ma a noi interessano solo alcune.
low-impact:
- non induce l'espressione del BDNF
- evita solo la disattivazione
high-impact:
- induce l'espressione del BDNF
- diminuisce sia la disattivazione sia la desensibilizzazione e inoltre prolunga la corrente sinaptica
le high-impact sono quasi più simili ad un agonista classico e sono generalmente molto potenti ma anche molto pericolosi, il più celebre è il Tulrampator
tra le low-impact possono esserci differenze enormi: sia aniracetam che IDRA-21 fanno parte di questa famiglia ma con potenza e durata completamente diversa. alcune low-impact sono davvero potenti ma generalmente sono anche molto sicure.
le principali classi chimiche di AMPAR PAMs sono:
racetam:
non tutti i racetam sono AMPAR PAMs ma alcuni come aniracetam, oxiracetam, pramiracetam e piracetam (forse anche il coluracetam ma non posso confermarlo) sono dei deboli low-impact. in generale è un meccanismo secondario ed è più che altro interessante per il possibile, e probabile, LTP (long-term potentiation) che in pratica crea un durevole miglioramento della trasmissione dei segnali tra due neuroni che è estremamente imprtante e coinvolta nella neuroplasticità.
ampakine AKA CX compounds:
sono sostanze sintetiche derivate dalla benzammide o comunque correlate a questa struttura. sono le low-impact più potenti in assoluto con il CX-1739 ma oltre ad un certo punto la potenza diventa superflua (vedi fentanyl e derivati) ed enetrano in gioco altri criteri. alcune come la CX-717 sono in fase di trial clinico. sono delle bestie ma essendo poco diffuse i dati sono molto pochi e per ora sono ancora da scoprire. sono anche state messe da parte perché molto costose rispetto ad alternative che vedremo a breve.
IDRA-21:
qui non c'è una vera e propria classe perché questa molecola fa parte (più o meno) della famiglia delle benzothiadiazine che però fanno tutt'altro (principalmente diuretici). ha una durata molto lunga. non è chiaro quanto ma molti la prendono prima di andare a dormire e sentono l'effetto quando si svegliano e in molti consigliano di prenderla una volta ogni 2 giorni tanto è lungo l'effetto. un AMPAR PAMs low-impact veramente potente (anche più di alcuni CX) e anche relativamente facile da trovare.
sunifram e unifiram
anche queste molecole sono basate sulla benzammide ma sono così diverse dai loro cugini ampakine che non si possono accorpare. da molti ritenute il sacro graal dei nottropici mentre da altri la più grande truffa di sempre. senza neanche uno studio su esseri umani è difficile sapere qualcosa se non attraverso le esperienze proprie e altrui. tecnicamente non sono un AMPAR PAMs ma devono avere un qualche effetto sui AMPA ancora sconosciuto. in generale il sunifiram è il più usato perché costa meno, è più stimolante e si trova più facilmente.
Tulrampator
ho fatto un accenno prima a questa molecola che è probabilmente la più potente AMPAR PAMs conosciuta (almeno da me
). è un high-impact veramente esplosivo ma anche pericoloso per via della possibile neurotossicità e convulsioni a dosaggi elevati. per ora è in fase di trial clinico. praticamente introvabile e costosissimo. ora però arrivano i (possibili) problemi: l'eccitossità (exitotoxicity) è un fenomeno che avviene quando i neuroni sono sovrastimolati e questo porta ad un apporto eccessivo di ioni calcio che può danneggiare il neurone. è un problema conosciuto soprattutto nell'astinenza da alcol e benzodiazepine. in teoria sostanze che aumentano l'attività dei NMDA (tutti i AMPAR PAMs anche se in modo indiretto) potrebbero causare eccitossicità ma in pratica apparte il tulrampator che è un high-impact nessun altro composto è stato collegato a questo fenomeno. piccola parentesi per l'IDRA-21 che ha uno studio che dimostra la sua non tossicità in condizioni normali ma sembra che potrebbe peggiorare i danni neurologici causati da un infarto o un'ischemia ma personalmente non penso che sia un problema rilevante.
i racetam hanno da tempo dimostrato la loro sicurezza ma non sono una buona scelta se si vuole un buon AMPAR PAMs.
ATTENZIONE non bisogna mischiare i AMPAR PAMs perché si alza considerevolmente il rischio di eccitossicità. sono esclusi i racetam per via della loro bassa potenza e il fatto che competano per il sito.
per concludere i AMPAR PAMs sono farmaci/nootropi molto promettenti e ne sentiremo sicuramente parlare ancora in futuro. gli effetti cambiano, ovviamente, da molecola a molecola ma in generale si potreberò riassumere come l'opposto di uno xanax o un'altra benzo. lucidità mentale, resistenza ad uno sforzo mentale e freddezza. per alcuni possono essere eccessive ma è quasi sempre una questione di dosaggio.
P.S. se avete il contatto di un vendor affidabile scrivetemi in privato, scherzo scherzo simpatico mod
. voi però fatelo comunque 
